Kansere Karşı Büyük Umutlar ve Acı Hayal Kırıklıkları
İlaç sınıfları arasında, geriye dönüp bakıldığında adeta ‘lanetli’ görünenler vardır. Bu kimyasallar klinik deneme sisteminde ilerlerken milyarlarca dolar tüketir, binlerce hasta üzerinde denenir ve sonunda tüm çabanın ne kadar faydasız olduğu anlaşıldığında ömürleri kısa kesilir. Arkalarında ise yıkımdan başka bir şey bırakmazlar. Bu durumun prototipi, Alzheimer tedavileri olarak bilinen amiloid-beta ilaçlarıdır. Bu ilaçlar, büyük hayal kırıklıkları olarak algılanmış, hatta olumsuz algı genel halka da yayılmıştır. Her ne kadar hikaye tabloidlerin anlattığından biraz daha karmaşık olsa ve erken evre Alzheimer için gerçekten faydalı olabilecekleri düşünülse de, genel olarak hayal kırıklığı yaratmışlardır.
Amiloid-beta’nın uzun süredir devam eden hayal kırıklığının ötesinde, benzer bir kaderi yakın zamanda tamamlamış başka bir ilaç kategorisi daha bulunmaktadır. Belki bir gün yeniden gündeme gelir ancak bu zaman alacaktır. Çünkü bu ilaçlar — bu sınıftaki diğer tüm kimyasallar gibi — yakıcı bir radyoaktiviteyi paylaşmaktadır. Onlara dokunulmamalı, dokunulması dahi önerilmemelidir. Aslında, hiçbir ciddi kişi yıllarca onlara dokunmamalıdır, zira bunu yapmak diğer ciddi insanların eleştirisine maruz kalmak anlamına gelecektir. Bahsettiğimiz ilaçlar elbette TIGIT ilaçlarıdır.
TIGIT: Kanser İmmünoterapisinin Yeni Altın Çocuğu
TIGIT, bir asırdan fazla süren yorucu kanser immünoterapisi araştırmalarının ardından ortaya çıkan sınırsız bir coşku ortamında kendini gösterdi. Bu çalışmaların çoğu sonuçsuz kalmış olsa da, küçük bir kısmı var olan en değerli molekül olan Keytruda’yı (pembrolizumab) üretmeye yardımcı oldu. Bu ilaç o kadar şaşırtıcı ve büyük bir başarı elde etti ki, Keytruda’yı ‘Büyük İlaç Endüstrisi’ni yaratan tek ilaç olarak nitelendirmek abartı olmazdı. 2014’teki onayından bu yana milyonlarca yıllık hasta ömrünü kurtardı ve muhtemelen milyonlarcasını daha kurtarmaya devam edecektir.
Dolayısıyla, 2010’ların ortalarında ilaç Ar-Ge’sinde çalışıp bir sonraki büyük şeyi arayanlar için, ‘Keytruda benzeri bir şey’ en çekici hedefti. TIGIT ilaçlarının da bu olması bekleniyordu.
TIGIT’in Arkasındaki Bilimsel Varsayım
TIGIT’in ne olduğunu açıklamak için aynı anda yaklaşık yedi kavramı zihninizde tutmanız gerekir ve bu kavramların adları — immünolojinin karakteristik tarzına uygun olarak — en ufak bir fayda sağlamaz. Anlaşılması gereken önemli nokta, TIGIT’in belirli bir protein olduğu ve teorik olarak bir başka bağışıklık sistemi freni olduğudur. Bahsedilen yüzyıllık immünoloji araştırmaları bu frenlerin önemli olduğunu zaten kanıtlamıştı: Keytruda, farklı bir freni bloke ederek ve bağışıklık hücrelerinin tümörlere tekrar saldırmasına izin vererek çalışıyordu. TIGIT de aynı vaadi sunuyor gibiydi, çünkü tümörler yakınlardaki bağışıklık hücrelerini susturmak için TIGIT’i kullanıyor gibi görünüyordu. Ancak bu hikaye daha da ilgi çekici olacaktı.
Keytruda’nın hedefinin aksine, TIGIT bağışıklık düzenlemesinin özellikle yoğun bir kesişim noktasında yer alıyordu. Onu bloke etmek sadece bir freni değil, iki freni ve bir gaz pedalını serbest bırakabilir, yerel bağışıklık ortamını o kadar absürt bir antikanser yöne çevirebilirdi ki, klinik olarak etkili olmaması düşünülemezdi.
Teoriye göre: TIGIT’i bloke edin veya bir ‘anti-TIGIT’ ilacı yaratın, elinizde Keytruda’dan bile daha iyi bir şey olurdu.
Roche Liderliğinde Başlayan TIGIT Yarışı
Bu bilgiyi öğrenen hemen her ilaç şirketinin yöneticisinin gözlerinde dolar işaretleri belirdi. Roche bu alanda ilkti; grupları yukarıdaki bilimsel gözlemleri 2014 yılında yayımladıkları bir makalede ortaya koydu: ‘The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8+ T cell effector function‘. Bu çalışmadan tiragolumab adında bir molekül ortaya çıktı; var olan ilk anti-TIGIT ilacı.
İlk klinik çıkışı, büyük bir onkoloji konferansı olan ASCO 2020’de gerçekleşti. Orada Roche, metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinde 135 hastalıklı bir Faz 2 denemesinin sonuçlarını tartıştı. Hastalar bire bir oranında standart tedaviye ek olarak ya tiragolumab ya da plasebo almıştı. Kombinasyon, plaseboya kıyasla %31’e karşı %16’lık bir yanıt oranı üretti. Tiragolumab işe yarıyor gibi görünüyordu. Evet, kanser için bir tedavi değildi ama Keytruda da değildi ve o da yılda neredeyse on milyar dolar kazanıyordu. FDA, bu çalışmanın temelinde Ocak 2021’de tiragolumab’a çığır açan tedavi (breakthrough) onayı verdi ve bir yıl içinde Roche, Faz 3 denemelerini başlatmaya başladı.
Diğer Oyuncuların Katılımı
TIGIT için büyük bir heyecan vardı ve Roche ilk ısıran olsa da diğerleri de peşinden geldi. Merck’in vibostolimab’ı vardı. BMS’in BMS-986207‘si. BeiGene’nin ociperlimab’ı vardı ve Novartis, 2021 başlarında ortak geliştirme hakları için 300 milyon dolar ödedi. Arcus’un domvanalimab’ı vardı ve Gilead, 2020 sonunda 175 milyon dolar peşin ve şirkette 200 milyon dolarlık öz sermaye pozisyonu ödedi. Küçük bir Belçika immüno-onkoloji firması olan iTeos’un EOS-448 adında bir ilacı vardı ve GSK, 2021 ortalarında bunun için 625 milyon dolar peşin lisans ücreti ödedi. Herkes bir pay istiyor ve bunun için ödeme yapmaya istekliydi.
Tipik olarak, TIGIT’in sahip olduğu kadar çok ilgi gören ilaç sınıflarında, şirketler birden fazla denemeyi paralel olarak yürütmeyi severler; her biri farklı bir kansere veya hasta alt popülasyonuna odaklanır. Bu, ilacınızın muhteşem çalıştığı, test ettiğiniz kanser alt tipinde onaylandığı ve ardından rakiplerinizin ilaçlarının kalan alt tipleri kopyacı kimyasallarla doldurmasını izlemek zorunda kaldığınız bir durumu önlemek içindir. TIGIT için teorik kanıtlar o kadar güçlü ve eziciydi ki, umut vadeden Faz 2 sonuçlarıyla birleştiğinde Roche’u her şeyini ortaya koymaya itti. Bir noktada, on iki eşzamanlı Faz 2 ve Faz 3 denemesi yürütüyorlardı; her biri biraz farklı bir hasta popülasyonuna odaklanmış, toplamda yaklaşık 5.000 insan yaşamını kapsıyordu. ‘SKYSCRAPER’ olarak adlandırılan bu çaba, modern immüno-onkolojideki en büyük paralel endikasyon programlarından birini temsil ediyordu ve toplam maliyetleri muhtemelen milyarlarca dolara ulaşıyordu.
Beklentilerin Altında Kalan Sonuçlar: Roche’un Çöküşü
Mayıs 2022’de ilk çatlak ortaya çıktı. Roche, birinci basamak küçük hücreli akciğer kanserindeki ilk büyük Faz 3 denemesinin (SKYSCRAPER-02) progresyonsuz sağkalım (PFS) hedefini kaçırdığını bildirdi. Ancak bu dünyanın sonu değildi. Küçük hücreli akciğer kanseri oldukça kötü bir hastalıktır. Zaten burada nispeten az şey işe yarar. Bu alt tip, diğer ortamlarda başarılı olan birçok ilacı yutmuştu, bu yüzden bu, bir başarısızlık olarak değil, neredeyse kesinlikle işe yaramayacak olan takdire şayan, son bir çaba olarak görüldü.
Ancak birkaç hafta sonra daha büyük bir sorun ortaya çıktı: Roche’un amiral gemisi akciğer kanseri denemesi (SKYSCRAPER-01), görünüşte tedavi edilebilir bir akciğer kanseri türü üzerinde test edilmiş olmasına rağmen, yine PFS hedefini kaçırdı. Açık olmak gerekirse: çok fazla kaçırmadılar. Roche, sonraki iki yıl boyunca değerlerin doğru yönde olduğunu, sadece istatistiksel anlamlılıkta olmadığını iddia edecekti.
Her neyse, şirket geri adım attı, PFS ölçütü en önemli şey değildi. Haksız değillerdi. PFS oldukça spesifik bir anlama gelir: denemenin başlangıcından itibaren, bir hastanın kanserinin görüntülemede büyümesi veya onları öldürmesi ne kadar sürdü. Bu faydalı bir veri noktasıdır, ancak sonuçta insanların gerçekten önemsediği metriğin bulanık bir vekilidir: genel sağkalım (OS). Bu hasta ne kadar yaşadı? Ne yazık ki, bu metrik okumak yıllar alır ve hastanın denemeden sonra aldığı sonraki tedavi hatları tarafından karıştırılır, bu nedenle PFS sıklıkla güvenilen bir vekil metriktir.
Ve Roche, OS’nin sonunda tiragolumab’ı aklayacağına inanıyordu. Ağustos 2023’te, Roche ‘yanlışlıkla’ genel sağkalımın ilaçta gerçekten iyileştiğini gösteren veriler sızdırdı. Bu, geriye dönüp bakıldığında TIGIT yarışındaki son karmaşık olmayan iyimserlik anıydı ve hisse senedi yükseldi.
26 Kasım 2024’te Roche, son OS analizini bildirdi. Amiral gemisi deneme başarısız olmuştu. Sağkalım trendi anlamlılık noktasına kadar daralmış ve tüm programı demirlemesi beklenen deneme — Çığır Açan Terapi Onayı’nın verildiği endikasyon, on diğer denemenin başlatıldığı sinyal — artık bir demir olamazdı.
Ancak amiral gemisinin çöküşü bile en dip nokta değildi. Asıl dip nokta, amiral gemisinin PFS kaçırması ile OS kaçırması arasındaki Temmuz 2024’te Roche’un ‘hiç yoktan daha kötü’ sonuçlarıydı (SKYSCRAPER-06). Sadece standart tedaviye üstünlük gösterememekle kalmadı, aynı zamanda aktif olarak daha kötüydü. Tiragolumab kullanan hastalar kontrol grubuna göre daha hızlı öldü.
Buradan sonra her şey Roche için çözülmeye başladı. Planlanan bir takip çalışması başlamadan iptal edildi ve bir diğeri önceliksiz hale getirildi. Sonraki bir yıl içinde, GI endikasyonları birbiri ardına çöktü, lokal olarak ilerlemiş yemek borusu kanseri denemesi başarısız oldu, baş ve boyun çalışması terk edildi ve birinci basamak karaciğer kanserindeki son büyük Roche umudu, OS yönünde hiçbir trend olmadan PFS’yi kaçırdı. Garip bir şekilde tek başarı, özofagus skuamöz hücreli karsinomdaki bir deneme (SKYSCRAPER-08) oldu ve istatistiksel olarak anlamlı sağkalım sonuçları üretti. Ancak 2026 başlarında tam makale yayımlandığında, Roche tiragolumab’ı ürün yelpazesinden zaten çıkarmıştı.
TIGIT oyunu, Roche için sona ermişti.
Diğer Büyük Oyuncular ve ‘Fc-Silent’ Umudu
Peki ya diğer oyuncular? Sorun tiragolumab olabilir miydi, yoksa TIGIT hipotezi miydi? Belki TIGIT’i hedefleyen farklı bir molekül işe yarayabilirdi.
Roche’dan sonra Merck, TIGIT’e en çok inanan ikinci şirketti. Keytruda’nın neredeyse tek başına Büyük İlaç Endüstrisi’ni yarattığını hatırlıyor musunuz? Merck bu şirket. Ve Keytruda üzerindeki patentlerinin 2028’de sona erecek olmasıyla, halefine sahip olmakla en çok ilgilenen ve en iyi konumda olan onlardı. Coşkularıyla, Roche’u taklit etmeye karar verdiler: on iki paralel deneme, her biri vibostolimab adında bir anti-TIGIT ilacıyla yürütülüyordu.
Aynı desen tekrarlandı. Mayıs 2023’te, Merck’in melanoma denemesi durduruldu çünkü vibostolimab o kadar yüksek oranda bağışıklıkla ilişkili advers olaylara neden oluyordu ki, hastalar herhangi bir etkinlik sinyalinin birikmesinden daha hızlı tedaviyi bırakıyorlardı. Ağustos 2024’te, küçük hücreli akciğer kanseri denemesi OS fütilitesi nedeniyle durduruldu, kombinasyon kolu hem etkinlik hem de güvenlik açısından kontrol grubundan daha kötü performans gösteriyordu. Aralık 2024’te, iki akciğer kanseri çalışması daha denemenin yarısında terk edildi. Ve 2025 yılına gelindiğinde, Merck tüm vibostolimab programının durdurulduğunu duyurdu.
Fc-Silent Antikorları: Son Çare
Ama son bir umut vardı. Ya buradaki biyolojik hikaye tamamlanmamışsa? Ya Roche’un on yıl önceki orijinal makalesi yanlış bir şeyler içeriyorsa?
Her anti-TIGIT ilacı, ‘Y’ şeklinde bir protein olan bir antikor gibi yapılandırılmıştı. Sadece üstteki iki segment — Fab bölgesi olarak bilinir — aslında TIGIT ile etkileşirken, alttaki bölge — ‘Fc’ bölgesi olarak bilinir — tamamen ayrı bir dizi reseptörle, tamamen ayrı bir dizi bağışıklık hücresiyle etkileşir. Tipik olarak, ikisi birlikte çalışır. Fab bölgesi TIGIT ifade eden hücrelere bağlanır ve Fc bölgesi yakındaki bağışıklık hücrelerini tutar, onları Fab bölgesinin bağlandığı her şeyi öldürmeye zorlar; bu olguya antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) denir. Önemli olarak, TIGIT tümör hücrelerinde ve bağışıklık baskılayıcı hücrelerde ifade edilir, bu nedenle ADCC makul bir hedefti.
Ancak bu ters tepebilirdi. TIGIT aynı zamanda ilacın desteklemesi gereken kanserle savaşan T hücrelerinde de ifade ediliyordu. Yani evet, bu ilaçlar düşmanlarınızı öldürebilir, ancak ordunuzu da öldürürler ve bunun ampirik net etkisi, bir kanser hastasının ne kadar yaşayacağı üzerinde çok az etki bırakır. Ama böyle olmak zorunda değildi. Doğal olarak oluşan antikorlar her zaman değişen derecelerde ADCC gerçekleştirirken, bir küvet içinde oluşturulan antikorlarla çok daha fazla yaratıcılık alanı vardır: Fc bölgesini mutasyona uğratarak basitçe kırabilirsiniz. Sonuç, TIGIT ifade eden hücrelere hala bağlanması, ancak onları öldürmemesi gereken ‘Fc-silent’ antikorlardır. Bunun işe yarayıp yaramayacağı şans eseri test edilebilirdi. Roche ve Merck, Fc-aktif moleküllerine milyarlar harcarken, Arcus ve Gilead paralel olarak domvanalimab’ı geliştiriyorlardı: bir Fc-silent anti-TIGIT antikoru.
2024 ve 2025’in büyük bir bölümünde, domvanalimab, mekanik olarak farklı bir molekülle hala devam eden son iyi güçlü Faz 3 programı olarak, tüm TIGIT alanının kolektif umudunu omuzlarında taşıyordu. 2024’ün başlarında, ilaç Fc-silent hipotezinin kritik testine girdi: üst-GI kanserlerinde bir Faz 3 denemesi (STAR-221).
İşe yaramadı. Aralık 2025’te, deneme durduruldu.
Son Darbeler ve ‘Sürü Etkisi’
Peki ya diğerleri? Kenardaki daha küçük bahsler daha az törenle silindi. Novartis, Aralık 2021’de BeiGene’nin ociperlimab’ı için bir seçenek için 300 milyon dolar ödemişti ve Temmuz 2023’te Novartis, alan genelindeki ortaya çıkan TIGIT Faz 2 verilerine baktı ve hakları basitçe geri verdi, seçenek ücretini terk etti ki bu, o yıl herhangi bir iş geliştirme ekibinin aldığı en iyi kararlardan biri oldu. BeiGene tek başına devam etti ve Nisan 2025’te Faz 3 denemesi interim OS analizinde fütilite nedeniyle sonlandırıldı ve program sona erdi. GSK’nin bahsi en pahalıydı ve bir anlamda en iç karartıcı olanıydı. Haziran 2021’de Belçikalı bir immüno-onkoloji firması olan iTeos’a 625 milyon dolar peşin ve 1,45 milyar dolara kadar dönüm noktası ödemeleri karşılığında belrestotug için ödeme yapmışlardı. Yine, sıfır fayda. GSK ve iTeos programı, işbirliğini ve çalışmaya daha fazla katılımı aynı basın bülteninde karşılıklı olarak sonlandırdılar. İki hafta sonra, iTeos kapanacağını duyurdu ve daha sonra başarısız biyoteknolojileri parçalarını satma umuduyla satın almasıyla bilinen bir şirket tarafından satın alındı.
Tüm bunlara rağmen, TIGIT henüz teknik olarak ölmedi. Bir makalenin belirttiği gibi: ‘AstraZeneca, TIGIT’in son adamı oldu‘. İlaçları rilvegostomig adında ve şu anda on bir Faz 3 denemesindedir. Ne yazık ki, ilacın temel tezi Fc-silent’ın herhangi bir anlam ifade etmesine bağlı olduğundan, tarihin burada farklı geliştiğini hayal etmek zordur.
2026’da, bir BMJ Oncology analizi, olan bitene klinik bir isim verecekti: ‘sürü‘. Yazarlar, farmasötik şirketler tarafından neredeyse 49.000 hastanın anti-TIGIT denemelerine dahil edildiğini, bunun 3 milyar dolardan fazlaya mal olduğunu ve tüm bunların sadece diğer farmasötik şirketler de aynı şeyi yaptığı için gerçekleştiğini tahmin ettiler. Fc-silent hipotezi test edilmiş ve başarısız olmuştu. Fc-aktif hipotezi test edilmiş ve başarısız olmuştu. Akla gelebilecek her kanser tanısı, her demografik yapı ve akla gelebilecek her ilaçla kombinasyonlar — hepsi test edildi ve hepsi toplu olarak başarısız oldu.
Bugün, birçok onkoloji yatırımcısı ve araştırmacısı arasında TIGIT neredeyse kirli bir kelime haline geldi. Asla TIGIT’e dokunmayı önermeyin. İşe yaramayacaktır.
Ne Yanlış Gitti? Kanser İlacı Geliştirmeden Alınan Dersler
Tüm bunlardan sonra, insan kendine sormadan edemiyor: ne bu kadar yanlış gitmişti?
Ne yazık ki, alan henüz net bir cevaba sahip değil. Ve muhtemelen ‘tek bir’ cevap da yok. Biyolojide sıkça olduğu gibi, birçok değerli şeyin kesişim noktasında bulunan bir hedef, onu çekici kılan şeyin, aynı zamanda temiz bir şekilde akıl yürütmeyi de neredeyse imkansız kılmasıdır. Belki de TIGIT tek başına bağışıklık sistemini tek bir yöne doğru hareket ettirmiyor, bunun yerine tümörden tümöre, hastadan hastaya anlamı değişen yoğun, yerel olarak koşullu bir sinyal ağını çekip çeviriyordu. Belki de TIGIT’i modüle etmek gerçekten önemliydi, ancak herkesin beklediği faydayı sağlaması için yarım düzine başka hedefin modülasyonunu gerektirecekti. Belki de TIGIT gerçekten dönüştürücüydü, ancak klinik deneme aparatının ölçekte keşfetmek için inşa edilmediği çok spesifik bir hasta grubu için. Belki de tamamen başka bir şey.
Ancak şu kesin gibi görünüyor ki, TIGIT ‘saçmalık’ değildi. Harcanan milyarlar, ‘yayınla ya da yok ol’ endüstriyel kompleksinin veya benzeri bir şeyin bir sonucu değildi. Burada gerçekten zeki bir teori vardı, yıllarca süren gerçekten zeki laboratuvar çalışmalarının desteklediği, ve nihai başarısızlığı, bildiğim kadarıyla, kesinlikle kimse tarafından tahmin edilmemişti. Aslında, TIGIT, translasyonel biyolojinin ‘nasıl görünmesi gerektiğinin’ altın çocuğu idi. İnsan genetiğine yakın bir olasılığı, temiz bir immünolojisi, ilaçla hedeflenebilir hücre dışı geometrisi, ticari bir emsali ve erken klinik sinyali vardı. Sadece işe yaramadı.
Birçok kişi ilaç keşfi sorununu toksikolojiye, hedef seçimine veya deneme ölçeklenebilirliğine indirger. Bunların hepsi önemlidir, evet. Ama bazen bir ilacın arkasındaki insanlar her şeyi doğru yapabilirler ve yine de başarısız olur. Keytruda, ilaç endüstrisine bağışıklık sisteminin frenleri olduğunu öğretti ve bunun için kanser biyolojisi tarihinin sayfalarında yerini aldı. TIGIT ise daha alçaltıcı, daha pahalı bir ders verdi: her fren tekerleklere bağlı değildir.
