Hepatit B’ye Karşı Çığır Açan Gelişme: Deneysel İlaç ‘Fonksiyonel Tedavi’ Sunuyor
Kronik Hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonları için altı aylık deneysel bir ilaç rejimi, standart antivirallere eklenerek iki etkinlik denemesinde katılımcıların %19’unda ‘fonksiyonel tedavi’ sağladı. Bu, hastaların virüsü başka hiçbir tedaviye ihtiyaç duymadan doğal olarak kontrol edebilmesi anlamına geliyor. Sonuçlar, The New England Journal of Medicine (NEJM)‘da yayımlandı ve Avrupa’nın en büyük karaciğer sağlığı toplantısında sunuldu. Çalışmalar, kronik HBV enfeksiyonları mevcut ilaçlarla zaten nispeten iyi kontrol edilen kişiler üzerinde yapıldığı için, tedavisi daha zor popülasyonlardaki etkinliği henüz bilinmiyor.
Michigan Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden hepatolog Anna Lok, NEJM‘ye eşlik eden bir başyazıda bulguları ‘olağanüstü’ ve alan için ‘büyük bir adım’ olarak nitelendirdi. Ancak Lok, bunun küresel bir soruna kesin bir çözüm olmaktan çok uzak olduğu konusunda uyardı.
Bepirovirsene İlişkin Detaylar ve Beklentiler
GSK, Ocak ayında bepirovirsen (bepi) adlı ilacının 29 ülkede 1800’den fazla katılımcıyı içeren iki faz 3 etkinlik denemesinde pozitif sonuçlar verdiğini duyurmuştu, ancak detayları paylaşmamıştı. Birçok araştırmacı, önceki faz 2 bepi denemelerinde bulunan %10’luk doğal HBV baskılama oranını bekliyordu. Monash Üniversitesi’nden epidemiyolog Nick Walsh, %19’luk daha etkileyici sonucun ‘heyecan verici bir haber’ olduğunu belirtti. Walsh, “Bu kesinlikle HBV’ye çok ihtiyaç duyulan ilgiyi çekecek ve acilen devreye alınması gereken bir tedaviyi bulma çabalarını hızlandıracaktır,” dedi.
Ancak Walsh ve diğer HBV araştırmacıları, bepi’nin benzeri görülmemiş güçlerinin, her yıl 1.1 milyon kişinin ölümüne neden olan kronik HBV enfeksiyonlarıyla yaşayan dünya çapındaki 240 milyon insanın çoğu için sınırlı bir etkiye sahip olabileceğini vurguladı. Dünya Sağlık Örgütü, enfekte kişilerin yalnızca %27’sinin teşhis edildiğini ve bunlardan %5’ten azının tedavi aldığını tahmin ediyor.
Mevcut Tedavilere Karşı Bepirovirsene’nin Farkı
Kronik HBV enfeksiyonları kontrol altında tutulmazsa karaciğere zarar verebilir ve sonunda ölüme yol açabilir. Halihazırda ömür boyu tedavi gerektirir ve mevcut ilaçları alan hastaların %1’inden azı tedaviyi bıraktıktan sonra virüsü kontrol edebilir. En yaygın kullanılan HBV ilaçları, virüsün genlerinin kopyalarını yapma yeteneğini, enfekte hücrelere nükleotid analogları (nükleerler) sokarak bozar. Buna karşılık bepi, HBV’nin haberci RNA’sına bağlanarak viral replikasyonu engelleyen bir antisens oligonükleotitidir, böylece gerekli proteinleri yapmasını önler ve yok edilmesini tetikler. İlaç ayrıca virüse karşı bağışıklık tepkilerini de uyarır.
Faz 3 Çalışmalarının Sonuçları ve Kısıtlamalar
Yeni faz 3 çalışmaları, standart ilaçların işe yaradığı tedavi edilen popülasyonun bir alt kümesine odaklandı. Katılımcıların kanlarında viral yüzey proteini veya antijeni nispeten düşüktü ve HIV enfeksiyonları veya siroz olarak bilinen karaciğer skarlaşması yoktu.
- Katılımcıların üçte ikisi, günlük nükleer haplarına 24 hafta boyunca bepi enjeksiyonları ekledi.
- Bir kontrol grubu plasebo enjeksiyonları aldı.
- Herkes daha sonra 24 hafta daha nükleer ilaçlara devam etti.
- Tüm tedaviyi durdurduktan altı ay sonra, bepi alan 1220 kişiden 233’ü (%19) fonksiyonel tedaviye ulaştı (saptanamayan HBV DNA ve yüzey antijeni).
- Plasebo kolundaki 614 katılımcının hiçbirinde fonksiyonel tedavi görülmedi.
- Çalışmaya en düşük viral yüzey antijeni seviyeleriyle giren katılımcılarda fonksiyonel tedavi oranı %26’ya kadar yükseldi.
- Yan etkiler yaygındı ancak nadiren ciddiydi.
HBV, yetişkinleri genellikle cinsel yolla veya uyuşturucu kullanımı sırasında iğne paylaşımı yoluyla enfekte ettiğinde, bağışıklık sistemi virüsü vakaların yaklaşık %90’ında temizler. Ancak, esas olarak anneden çocuğa bulaşma yoluyla enfekte olan bebeklerde, daha az olgun bağışıklık sistemleri daha sık başarısız olur ve %90’ı kronik enfeksiyon geliştirir. Enfeksiyon, HBV DNA’sını insan kromozomlarına entegre ettiğinde ve ayrıca hücrelerin içinde cccDNA adı verilen dirençli minyatür bir kromozom oluşturduğunda kronik hale gelir.
Nükleerler gibi bepi de gömülü cccDNA’yı (bir ‘sterilize edici’ tedavi) ortadan kaldırmaz, ancak HBV seviyelerini yeterince uzun bir süre boyunca yeterince düşük seviyelere bastırmaya yardımcı olarak virüse karşı bağışıklık tepkilerini canlandırır. Birçok araştırmacı, bepi’nin sağladığı fonksiyonel tedaviyi, sterilize edici bir tedaviden daha gerçekçi bir hedef olarak görüyor. Claude Bernard Üniversitesi Lyon 1’den hepatolog Fabien Zoulim, yeni sonuçların “HBV enfeksiyonunu tedavi etme yolculuğunda uzun zamandır beklenen bir dönüm noktası” olduğunu belirtti.
Gelecek ve Beklentiler
Bepi tarafından indüklenen fonksiyonel tedavinin ömür boyu olup olmadığı önemli bir sorun olmaya devam ediyor. Zoulim, yüzey antijeni kaybının kalıcılığının “uzatılmış takip yoluyla daha fazla değerlendirme gerektirdiğini” belirtiyor. GSK bilim insanı Melanie Paff’ın geçen haftaki basın toplantısında yaptığı açıklamaya göre, ilacın çok daha küçük faz 2 çalışmalarından elde edilen veriler, fonksiyonel olarak tedavi edilen hastaların %90’ından fazlasında 3 yıla kadar viral baskılama göstermiştir.
GSK, yeni faz 3 verilerini Avrupa, Amerika Birleşik Devletleri, Kanada, Japonya ve Çin’deki ilaç düzenleme kurumlarına sunmuş durumda. Şirket, bu yıl içinde bazı onayların alınmasını bekliyor. İlacın zengin ülkelerde ve kaynakları kısıtlı ülkelerde ne kadar satılacağını henüz açıklamadı. Bir GSK sözcüsü Science‘a, “Yeniliğin değerini ve hasta erişimini dengeleyen bir fiyatlandırmaya bağlıyız ve bunu başarmak için dünya çapındaki ödeme yapanlarla yapıcı bir şekilde çalışmaya devam edeceğiz,” dedi.
Bepi’nin vaadine rağmen, bazı Hepatit B araştırmacıları, ilaç şirketlerinin daha iyi, gerçekten tedavi edici ilaçlar tasarlamak için daha fazla çaba göstermemesinden hayal kırıklığına uğradıklarını belirtiyor. Lok, “Sektör içinde yeterince iş birliği olmadı; her şirket kendi başına çalışmaya çalışıyor,” diyor ve “birçok hasta için bir tedavinin çok yönlü bir yaklaşım gerektireceğini bekliyoruz,” diye ekliyor.
